, Romain BARBOSA (1) Julia LEEMPUT (1) Pascal DEGRACE (1) Bruno VERGÈS (2) Tony JOURDAN (1) Pascal DEGRACE (1)
(1) Umr 1231 Centre De Recherche Translationnelle En Médecine Moléculaire, Equipe Physiopathologie Des Dyslipidémies (padys), Dijon, France, (2) Chu Dijon, Equipe Physiopathologie Des Dyslipidémies (padys), Dijon, France
Introduction
La néphropathie diabétique (ND) est l'une des complications les plus courantes du diabète et est fortement associée au développement de fibrose rénale. Dans cette étude, nous avons évalué si une approche poly-pharmacologique combinant le blocage des récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et une inhibition du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i) pouvait apporter une meilleure réno-protection que les approches mono-pharmacologiques.
Méthodes
40 souris C57BLKS-Leprdb/db et 6 souris contrôle ont été nourries avec un régime riche en protéines pendant 9 semaines. Après 5 semaines, les souris diabétiques ont été exposées à 4 traitements distincts : placebo, empagliflozine (SGLT2i), monlunabant (bloqueur CB1R, aussi appelé INV-202 1), ou une combinaison des deux composés par gavage oral pendant 28 jours.
Résultats
Par rapport aux monothérapies, la combinaison des deux composés a montré une réduction significative et plus importante de la fibrose tubulo-interstitielle chez les souris diabétiques. A travers la technologie de Nanostring®, nous avons identifié différentes voies de signalisation impliquées dans l’effet anti-fibrotique induit par le traitement poly-pharmacologique. Nos premières études mécanistiques ont montré que la voie STAT3 est impliquée dans cet effet suite à une diminution de la phosphorylation de STAT3 en présence des différents traitements. De plus, d’autres résultats nous ont permis d’émettre l’hypothèse d’une potentielle implication de médiateurs clés tels que l’angiopoïétine 1 (ANGPT1) et le facteur de croissance des fibroblastes 20 (FGF20), dans l’effet anti-fibrotique observés, via une modulation de la voie de signalisation STAT3.
Conclusion
Nos résultats montrent que l’approche poly-pharmacologique combinant SGLT2i et bloqueur CB1R procure une efficacité anti-fibrotique et rénoprotectrice supérieure à celle obtenue avec une approche mono-pharmacologique, en modulant la voie de signalisation STAT3. Cette approche constitue ainsi une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de la ND.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.