, Lucia PARLATI (1) Fadila BENHAMED (1) Marion REGNIER (1) Anne MUHR-TAILLEUX (2) Bart STAELS (2) Tarik ISSAD (1) Catherine POSTIC (1) Marion REGNIER (1)
(1) Université Paris Cité, Inserm, Cnrs, Paris, France, (2) Université De Lille, Inserm, Lille, France
Contexte et Objectifs – L’O-GlcNAcylation, une modification post-traductionnelle régulant l’expression, la localisation et l’activité des gènes cibles, est contrôlée par deux enzymes : l'OGT (O-GlcNAc Transférase), qui ajoute un résidu de N-acétylglucosamine, et l'OGA (O-GlcNAcase), qui hydrolyse cette modification.1 Ce processus dynamique et finement régulé est impliqué dans de nombreuses maladies, telles que la MASLD (Metabolic Associated Steatotic Liver Disease).2 Des études précédentes du laboratoire, ont montré que les souris avec une délétion constitutive de l’OGT dans les hépatocytes présentent un phénotype sévère à 8 semaines, comprenant stress oxydatif, inflammation et fibrose,3 ainsi qu'une dérégulation de plusieurs voies, notamment celle de la synthèse des acides biliaires, contrôlée par FXR (Farnesoid-X-Receptor), un récepteur nucléaire O-GlcNAcylé. Cette étude vise donc à analyser l’impact de l’OGT sur FXR et la synthèse des acides biliaires.
Méthodes
Trois modèles d'étude ont été utilisés : des souris avec une délétion constitutive (OGTLKO) ou inductible (OGTindLKO) d’OGT dans le foie ; et des cultures primaires d’hépatocytes OGTLKO et des PCLS (Precision Cut Liver Slices) pour une approche ex-vivo.
Résultats
Les résultats obtenus dans le laboratoire révèlent l’importance de l’OGT dans le développement de la fibrose hépatique et la dérégulation de la voie FXR, affectant le cycle entérohépatique. Des analyses préliminaires indiquent une modification de la composition des acides biliaires dans le foie, le plasma et le caecum des souris 8 semaines après délétion. Le traitement avec de l’acide obéticholique semble améliorer la fibrose dans les cultures primaires d’hépatocytes OGTLKO et les PCLS OGTindLKO.
Conclusion
En conclusion, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour élucider les mécanismes d’action de l’acide obéticholique, ce composé semble prometteur pour atténuer le phénotype pathologique induit par la délétion d’OGT dans les hépatocytes, perturbant le cycle des acides biliaires.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.