, Zaïneb MEZDARI Amine TOUBAL Nicolas VENTECLEF Nicolas VENTECLEF
Institut Necker Enfants-Malades, Paris, France
L'obésité menant vers un diabète de type 2 se caractérise par un dysfonctionnement de la plasticité du tissu adipeux (TA) blanc. Les macrophages du TA jouent un rôle important dans le maintien de l’homéostasie du tissu et dans l’émergence de l’inflammation chronique associée à l'obésité. Des études récentes ont montré la présence d’un remaniement des sous populations de macrophages durant l’obésité avec une augmentation en proportion des macrophages associés aux lipides (LAM), pro-inflammatoires, et une baisse des macrophages périvasculaires (PVM), tolérogènes. Il est connu que des mécanismes épigénétiques sont impliqués dans les changements phénotypiques des macrophages du TA. Notre équipe a récemment identifié une enzyme histone déméthylase, KDM6B, qui pourrait jouer un rôle important dans la plasticité des macrophages du TA. KDM6B est fortement exprimée dans les PVM et son expression y est réduite chez les souris obèses. Afin de démontrer l’importance de KMD6B dans la régulation du phénotype des macrophages du TA, nous avons développé une lignée de souris invalidée pour KDM6B dans les macrophages (KDM6B mKO). Les souris KDM6B mKO et contrôles (WT) ont été mise sous régime standard (CD) ou riche en graisse (HFD). De manière intéressante, les souris KDM6B mKO présentent une augmentation de l’intolérance au glucose et de la résistance à l’insuline. La caractérisation histologique du TA révèle dans les souris KDM6B mKO, une hypertrophie et une baisse de la densité vasculaire associé à la présence de structures macrophagiques pro-inflammatoires. Des analyses par scRNA-seq et par cytométrie en flux confirment une baisse de la fréquence des PVM et une augmentation des LAM associées à une hyperactivation métabolique dans le TA des souris KDM6B mKO. L’ensemble des résultats suggère donc l'importance de KDM6B dans le contrôle de la plasticité des macrophages du TA. Son invalidation induit un remodelage pathologique du TA favorisant l’émergence d’un état pro-diabétique.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.