, Julien THÉVENET (1) Anaïs CODDEVILLE (1) Nathalie DELALLEAU (1) Natascha DE GRAAF (2) Françoise CARLOTTI (2) Eelco DE KONING (2) Mikael CHETBOUN (1) Valéry GMYR (1) Caroline BONNER (3) Marie-Christine VANTYGHEM (1) Thomas HUBERT (4) François PATTOU (1) Julie KERR-CONTE (1) Nathalie DELALLEAU (1)
(1) Inserm U1190 / Université De Lille / Chu De Lille / Egid, Lille, France, (2) Leiden University Medical Center, Leiden, Pays-Bas, (3) Inserm U1190 / Institut Pasteur De Lille / Egid, Lille, France, (4) Inserm U1190 / Université De Lille / Egid, Lille, France
Introduction
L’allogreffe d’îlots est un traitement validé du diabète de type 1. La fonction primaire du greffon (PGF), mesurée un mois après la greffe, permet de prédire le succès au long cours (Chetboun et al. Lancet Diabetes Endoc, 2023). L’absence de corrélation entre le nombre d’îlots équivalents (IEQ), critère actuel de libération des îlots, et la PGF, illustre l’hétérogénéité fonctionnelle des îlots greffés. Nous avons étudié l’association entre l’expression dans les îlots de NKX6.1, un facteur de transcription majeur pour le maintien de l’identité et la fonction bêta, et la PGF.
Méthode
Dans cette étude rétrospective, le nombre de copies d’ARNm NKX6.1 a été mesuré par PCR digitale dans 114 préparations d’îlots cliniques, et corrélé avec la fonction d’un échantillon de chaque préparation, chez la souris immunodéprimée. Le nombre total de copies NKX6.1 reçues par receveur, a été comparé entre les patients ayant présenté une PGF suboptimale ou optimale. L’effet de l’inhibition spécifique de NKX6.1 au sein des îlots humains par lentivirus-shARN, a été étudié sur la sécrétion d’insuline (GSIS) in vitro, et in vivo chez la souris immunodéprimée.
Résultats
Contrairement au nombre d’IEQ greffés, l’expression NKX6.1 au sein des préparations d’îlots avant la greffe, était significativement corrélée avec la sécrétion de c-peptide humain chez la souris (r2=0,21 ; p=0,0001****) et significativement meilleure chez les patients présentant une PGF optimale (p=0,0031**), indépendamment du nombre d’îlots greffés (Fig. 1a). Le Knock-down de NKX6.1 a réduit significativement la sécrétion d’insuline (GSIS) in vitro (p<0,0001****) et induit une perte progressive de la fonction du greffon chez la souris (p=0,0087**) (Fig. 1b).
Conclusion.
Nos résultats suggèrent que le nombre total de copies de NKX6.1 au sein des îlots, pourrait constituer un critère complémentaire pour la libération des îlots en vue de leur greffe, notamment lorsque le nombre d'îlots équivalents minimum requis n'est pas atteint.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.