, Malik TARADEH (2) Lynda AOUDJEHANE (2) Eric BUN (2) Hervé DURAND (2) Isabelle GUILLAS (2) Olivier BOURRON (1) Nicolas VENTECLEF (3) Fabienne FOUFELLE (2) Wilfried LE GOFF (2) Eric BUN (2)
(1) Sorbonne Univeristé, Paris, France, (2) Sorbonne Université, Paris, France, (3) Université Paris Cité, Institut Necker Enfants Malades, Paris, France
Introduction
La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est caractérisée par une accumulation de lipides et une inflammation dans le foie. Un excès de céramides dans les hépatocytes favorise le stress oxydatif et la mort cellulaire1, suggérant que l'export de céramides hépatiques pourrait limiter la lipotoxicité et la MASH.
Objectif
L’objectif de cette étude basé sur nos données préliminaires, est de déterminer si le transporteur membranaire ATP-Binding Cassette G1 (ABCG1)2 pourrait réduire l'accumulation de céramides et la lipotoxicité dans les hépatocytes dans le contexte de la MASH.
Méthodes et résultats
Nos résultats dans des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO), exprimant stablement l’ABCG1 humain, démontrent qu’ABCG1 assure un export net de céramides deutérés vers les lipoprotéines de haute densité (HDL). L’invalidation de l’expression d’ABCG1 -par des siRNA- dans des hépatocytes humains primaires (PHH) stéatosiques, augmente l’abondance de céramides intracellulaires et conduit à une production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et une mort cellulaire -évaluée par MTT-. L'expression d’ABCG1 -transduite par des Adénovirus- et la supplémentation en HDL dans une lignée de carcinome hépatocellulaire (HepG2, déficiente en ABCG1) limitent la production de ROS et atténuent la mort cellulaire. Des analyses immunohistochimiques sur des coupes de foie humain révèlent qu’ABCG1 est fortement exprimé dans les hépatocytes. En revanche son expression -quantifiée par qPCR- est réduite par l’acide palmitique dans les PHH ainsi que dans les biopsies de foie de patients atteints de MASLD. En accord avec un potentiel rôle protecteur de l’axe ABCG1 / HDL dans le foie, nous avons observé que la teneur en céramides des HDL est inversement corrélée au score MASH3 dans une cohorte de 169 patients diabétiques de type 2.
Conclusion.
Nos résultats identifient une fonction protectrice non canonique d'ABCG1 dans l’export de céramides, qui pourrait protéger de la lipotoxicité hépatique et du développement de la MASH.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.