, Lorella MARSELLI (2) Lijiao NING (1) Vincent PASCAT (1) Mathilde BOISSEL (1) Mark IBBERSON (3) Anthony PIRON (4) Piero MARCHETTI (2) Miriam CNOP (4) Amélie BONNEFOND (1) Philippe FROGUEL (1) Amna KHAMIS (1) Vincent PASCAT (1)
(1) Université De Lille, Lille, France, (2) Université De Pisa, Pisa, Italie, (3) Swiss Institute Of Bioinformatics, Lausanne, Suisse, (4) Université Libre De Bruxelles, Bruxelles, Belgique
Comprendre l'interaction entre les variations génétiques et les modifications épigénétiques associées au vieillissement et à l’environnement dans les îlots pancréatiques est crucial pour élucider les mécanismes moléculaires menant à leur déclin. Ici, nous avons analysé la méthylation de l'ADN dans les îlots pancréatiques (n=144 ; âge 22-96 ans) pour évaluer les effets de l'âge et DT2 sur la méthylation. En utilisant la puce de méthylationEPIC, nous avons réalisé une étude d'association épigénomique. Ensuite, nous avons développé une méthode pour intégrer les données transcriptomiques et génétiques des mêmes individus, pour identifier les gènes cibles des CpGs associés à l'âge et DT21. En utilisant cette approche, notre analyse a identifié 301 et 743 CpG associés à l’âge et au DT2, chacun influençant l’expression d’au moins un gène voisin. Parmi ces gènes, seuls trois—SIX3 (un facteur de transcription impliqué dans la sécrétion d'insuline), ST6GAL1 (glycosylation) et TIPIN (rythme circadien) - étaient régulés à la fois épigénétiquement et par des variants génétiques associées au DT2. Les autres gènes étaient uniquement dérégulés de manière épigénétique et enrichis dans des voies clés des cellules bêta, telles que la prolifération cellulaire et la réponse au stress cellulaire. Nous avons identifié 38 gènes dérégulés en lien avec l’indice de stimulation de l'insuline, dont ceux impliqués dans la régulation de l’insuline (INS, SLC2A2, KCND3), le métabolisme lipidique (CYP1B1, CYP27A1), le cycle cellulaire et la prolifération (EIF1, SMG1), ainsi que ST6GAL1. Pour prédire le risque de DT2, nous avons développé un score de risque épigénétique. La combinaison des scores de risque épigénétiques et polygéniques améliore significativement la prédiction du risque de DT2 (AUC=0,9), soulignant la puissance complémentaire de l’intégration des données épigénétiques. Notre étude met en évidence une approche complémentaire à la recherche génétique existante pour identifier de nouveaux gènes, apportant une perspective nouvelle sur la physiopathologie du DT2.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.