, Marion RÉGNIER (1) Raphael DENIS (1) Lucia PARLATI (1) Veronique FAUVEAU (1) Dominique LANGIN (2) Hervé GUILLOU (3) Fadila BENHAMED (1) Catherine POSTIC (1) Lucia PARLATI (1)
(1) Université Paris Cité, Institut Cochin, Cnrs, Inserm, Paris, France, (2) I2mc, Inserm, Toulouse, France, (3) Toxalim, Inserm, Toulouse, France
Le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) joue un rôle important dans le contrôle de l'homéostasie énergétique en régulant la lipogenèse et la production de Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), une hépatokine aux effets bénéfiques sur la sensibilité à l’insuline. Nos données montrent que les souris globalement déficientes pour ChREBP (Chrebp-/-) présentent une production réduite de FGF21 en réponse au jeûne et développent une résistance à l'insuline comme l’indique une diminution de l'activation d'Akt dans les tissus adipeux et le foie. Les souris Chrebp-/- présentent également une diminution significative de la masse du tissu adipeux blanc (TAB) et des concentrations circulantes de β-hydroxybutyrate, métabolite modulant l'accessibilité de la chromatine. De manière intéressante, le promoteur de Fgf21 présente une accessibilité réduite dans le foie des souris Chrebp-/-. De plus, une augmentation des niveaux de β-hydroxybutyrate par un régime cétogène de 2 semaines corrige les concentrations de FGF21, le signal insulinique dans le TAB et la résistance à l’insuline. La production de β-hydroxybutyrate étant dépendante de la lipolyse du TAB via la libération d'acides gras libres, nos données suggèrent que la régulation de FGF21 par ChREBP en réponse au jeûne implique un dialogue inter-organes entre le TAB et le foie. En effet, un traitement de 4 semaines à la pioglitazone améliore la sensibilité à l’insuline des souris Chrebp-/-. De plus, des souris invalidées pour Chrebp spécifiquement dans les tissus adipeux et le foie développent une résistance à l’insuline associée à une diminution des concentrations de β-hydroxybutyrate en réponse au jeûne. Enfin, la restauration hépatique de l’expression de FGF21 chez les souris Chrebp-/- montre des résultats similaires à ceux obtenus lors d’un régime cétogène, suggérant ainsi le rôle important de FGF21 dans le phénotype observé. Notre étude révèle l'importance de l'axe ChREBP-FGF21 dans le contrôle de la sensibilité à l'insuline.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.