, Mathilde BOURDIN (2) Sophie LESTAVEL (3) Jennifer RIEUSSET (1) Magalie RAVIER (2) Jennifer RIEUSSET (1)
(1) Univ. Claude Bernard Lyon 1, Inserm U1060, Inra 1397, Carmen Laboratory, Pierre-Benite, France, (2) Igf, Univ Montpellier, Cnrs, Inserm, Montpellier, France, (3) Univ. Lille, Inserm, Chu Lille, Institut Pasteur De Lille, U1011-Egid, Lille, France
Introduction
Les thérapies actuelles ciblant le récepteur GLP-1 (GLP-1R) améliorent la santé mitochondriale dans différents tissus. Dans les cellules β, le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline via la voie AMPc/PKA/EPAC2, mais les mécanismes moléculaires impliqués dans l'amélioration de la fonction mitochondriale restent parcellaires. Par ailleurs, la communication entre le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries (points de contact appelés MAMs), semble importante pour le contrôle de l’homéostasie glucidique, mais le rôle du GLP-1 n’a jamais été étudié.
Méthodes
Les MAMs (PLA/immunofluorescence) et l’activation de CREB (immunofluorescence) ont été évaluées. Les [Ca2+] ont été monitorées en temps réel dans le cytosol ([Ca2+]c ;Fura) ou spécifiquement dans le RE ([Ca2+]RE ;D4ER) et les mitochondries ([Ca2+]m ;2mt8RP) par adressage adénoviral des sondes dans les cellules β de souris C57Bl6/J prétraitées au GLP-1 (10nM ;30min). Pour éviter l’effet confondant de la production aigu d’AMPc, le GLP-1 a été retiré lors des traitements.
Résultats
Une sécrétion de GLP-1 in vivo ou un prétraitement ex vivo des ilots pancréatiques par du GLP-1 augmentent le nombre de MAMs (p<0,05) dans les cellules β. Cette augmentation est associée à une internalisation du GLP-1R (p<0,01) et à une activation nucléaire du facteur de survie CREB (p<0,05), démontrant l’efficacité du prétraitement ex vivo. Un influx de Ca2+ cytosolique (15mM glucose) ou une vidange de Ca2+ du RE (acetylcholine ; 1-100µM), entrainent des changements de la [Ca2+]c, [Ca2+]RE, et de la [Ca2+]m similaires dans les cellules β prétraitées ou non au GLP-1. La sécrétion d’insuline en réponse au glucose (15mM) ou à l’acetylcholine (1µM) des ilots prétraités ou non au GLP-1 est également comparable.
Conclusion
Si un prétraitement au GLP-1 est responsable d’une augmentation du nombre de MAMs dans les cellules β, il ne semble pas potentialiser les transferts de Ca2+ du RE vers la mitochondrie en condition physiologique.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.