, Chiara SAPONARO Maria MORENO LOPEZ Isaline LOUVET Valery GMRY Anaïs CODDEVILLE Marie-Christine VANTYGHEM Julie KERR CONTE Francois PATTOU Caroline BONNER Stéphanie ESPIARD Isaline LOUVET
Inserm U1190, Lille, France
Introduction
SRD5A1 est une enzyme (5α-réductase) qui dégrade le cortisol. Son inhibition dans les modèles murins ou chez l’humain contribue au développement du diabète, probablement par une surexposition tissulaire au cortisol (1-4). Le métabolisme du cortisol est altéré dans l’obésité ou le diabète (5), mais l’expression de SRD5A1 dans ce contexte n’a pas été étudiée. L’hypothèse de ce travail est que l’expression de SRD5A1 est diminuée dans les îlots pancréatiques dans ces contextes métaboliques et que la surexpression de SRD5A1 permet d’améliorer la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (SIRG), altérée par une exposition excessive au cortisol. Matériels et méthodes Etude de l’expression de SRD5A1 dans des îlots issus de donneurs en état de mort cérébral par RNAscope (n=9) et par qPCR (n=93). La SIRG a été évaluée par perfusion d’îlots isolés de pancréas humains après traitement par HC (1 µM pendant 24h) et transfectés avec de l’ARNm de SRD5A1 ou d’EGFP (contrôle) (n=5). Les métabolites du cortisol ont été mesurés par LC-MS/MS dans le médium et en intracellulaire. Résultats SRD5A1 est exprimé dans les cellules β (FigA). Son expression dans les îlots est diminuée chez les patients diabétiques par rapport aux autres (FigB). L’expression de SRD5A1 est corrélée négativement avec l’HbA1c (r=0,41, p<0,001). La surexpression de SRD5A1 augmente significativement les niveaux intracellulaires des métabolites 5α-réduits du cortisol. Dans les îlots contrôles, le traitement par HC diminue la SIRG (AUC, première phase et seconde phase). L’impact de l’HC sur la SIRG, en particulier sur la première phase, est atténuée par la surexpression de SRD5A1 (FigC). Conclusion Le métabolisme intracrine du cortisol module l'action des GC dans les cellules β. La dégradation du cortisol par SRD5A1 au sein des cellules améliore la SIRG. Les voies moléculaires impliquées et les autres aspects de la fonction β-cellulaire vont être étudiées par analyse transcriptomique.
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Introduction SRD5A1 est une enzyme (5α-réductase) qui dégrade le cortisol. Son inhibition dans les modèles murins ou chez l’humain contribue au développement du diabète, probablement par une surexposition tissulaire au cortisol (1-4). Le métabolisme du cortisol est altéré dans l’obésité ou le diabète (5), mais l’expression de SRD5A1 dans ce contexte n’a pas été étudiée. L’hypothèse de ce travail est que l’expression de SRD5A1 est diminuée dans les îlots pancréatiques dans ces contextes métaboliques et que la surexpression de SRD5A1 permet d’améliorer la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (SIRG), altérée par une exposition excessive au cortisol. Matériels et méthodes Etude de l’expression de SRD5A1 dans des îlots issus de donneurs en état de mort cérébral par RNAscope (n=9) et par qPCR (n=93). La SIRG a été évaluée par perfusion d’îlots isolés de pancréas humains après traitement par HC (1 µM pendant 24h) et transfectés avec de l’ARNm de SRD5A1 ou d’EGFP (contrôle) (n=5). Les métabolites du cortisol ont été mesurés par LC-MS/MS dans le médium et en intracellulaire. Résultats SRD5A1 est exprimé dans les cellules β (FigA). Son expression dans les îlots est diminuée chez les patients diabétiques par rapport aux autres (FigB). L’expression de SRD5A1 est corrélée négativement avec l’HbA1c (r=0,41, p<0,001). La surexpression de SRD5A1 augmente significativement les niveaux intracellulaires des métabolites 5α-réduits du cortisol. Dans les îlots contrôles, le traitement par HC diminue la SIRG (AUC, première phase et seconde phase). L’impact de l’HC sur la SIRG, en particulier sur la première phase, est atténuée par la surexpression de SRD5A1 (FigC). Conclusion Le métabolisme intracrine du cortisol module l'action des GC dans les cellules β. La dégradation du cortisol par SRD5A1 au sein des cellules améliore la SIRG. Les voies moléculaires impliquées et les autres aspects de la fonction β-cellulaire vont être étudiées par analyse transcriptomique.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.