, Stéphanie CHANON Nadia BENDRIDI Jennifer RIEUSSET Jennifer RIEUSSET
Laboratoire Carmen-U1060, Pierre Bénite, France
La prévalence mondiale de l'obésité a triplé ces quatre dernières décennies, devenant un enjeu majeur de santé publique. L'excès de poids est un facteur de risque clé pour des troubles métaboliques tels que la résistance à l'insuline hépatique et la stéatose dans le diabète de type 2. Les dysfonctionnements mitochondriaux et du réticulum endoplasmique (RE) y contribuent, notamment via les membranes associées aux mitochondries (MAMs), essentielles aux échanges de calcium et de lipides. Des altérations des MAMs sont associées à des défauts d'insuline dans divers modèles d’obésité et de diabète de type 2 (1-5). Nos recherches identifient ERRα (Estrogen-related receptor α), un récepteur nucléaire essentiel à la fonction mitochondriale, au métabolisme énergétique (6) et à la sensibilité à l'insuline, comme un régulateur inédit des MAMs. ERRα contrôle des gènes liés à la biogenèse mitochondriale et aux voies métaboliques. Les souris ERRα-/- résistent à l’obésité et à la résistance à l’insuline (7), tandis que l’activation excessive d’ERRα provoque une résistance à l’insuline (8). Nous avons montré, par ChIP-seq et ChIP-qPCR, qu’ERRα se lie directement aux gènes des MAMs dans le foie. Des analyses RT-qPCR ont révélé des modifications significatives de ces gènes chez des souris ERRα-/- sous régime riche en graisses. In vitro, la diminution d’ERRα dans des cellules hépatiques humaines Huh7 par shRNAs réduit l’expression des protéines des MAMs. Chez les souris ERRα-/-, des essais d’hybridation de proximité (in situ PLA) ont confirmé une intégrité réduite des MAMs, même sous régime standard. Ces résultats montrent qu’ERRα est un régulateur transcriptionnel des MAMs, essentiel à leur intégrité. Ces travaux apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes transcriptionnels régulant la communication entre organites et leur rôle dans les maladies métaboliques.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.