, Mengyue HU (2) Sandrine BOUCHET (2) Pierre MESDOM (2) Noémie GUEDJ (2) Sophie TAN (2) Veronica DAHIK (3) Eric HAJDUCH (2) Vlad RATZIU (4) Thibault COUTURE (5) Marie LAGOUGE (2) Christopher G MUELLER (6) Wilfried LE GOFF (3) Pascal FERRÉ (2) Pierre MESDOM (2) Olivier BOURRON (1) Fabienne FOUFELLE (2)
(1) Sorbonne Université-Aphp-Sce Diabétologie-Pitié Salpêtrière; Inserm Umrs1166-Equipe F. Foufelle, Paris, France, (2) Sorbonne Université-Inserm Umrs1166-Equipe F. Foufelle, Paris, France, (3) Sorbonne Université-Inserm Umrs1166-Equipe W. Le Goff, Paris, France, (4) Sorbonne Université-Aphp-Sce Hépatologie-Pitié Salpêtrière; Inserm Umrs1166-Equipe F. Foufelle, Paris, France, (5) Sorbonne Université-Aphp-Sce Chirurgie Vasculaire-Pitié Salpêtrière, Paris, France, (6) Univ Strasbourg, Cnrs Upr 3572, Strasbourg, France
L’obésité et ses complications métaboliques, telles que le diabète de type 2 et la stéatose hépatique, sont associées à une inflammation chronique des tissus adipeux blancs (WAT) contribuant à une résistance systémique à l’insuline. La voie du récepteur RANK/RANKL, initialement reconnue pour son rôle dans l’ostéoclastogenèse1 en régulant l’activation des ostéoclastes (macrophages du tissu osseux), pourrait également jouer un rôle dans le métabolisme énergétique. En effet, RANK active NFκB2, facteur de transcription orchestrant la réponse inflammatoire, et pourrait ainsi moduler la sensibilité à l’insuline. Dans cette étude, nous démontrons que l'activation de RANK dans la lignée myéloïde confère une protection contre l’obésité induite par un régime riche en graisses chez la souris en stimulant le brunissement du WAT. En utilisant un modèle murin transgénique (TgRANK), où RANK est surexprimé dans les macrophages, nous avons observé une amélioration de la sensibilité à l'insuline, une réduction de la masse adipeuse et une dépense énergétique accrue. Histologiquement, le tissu adipeux blanc des souris TgRANK présente un phénotype beige avec des adipocytes multiloculaires et une augmentation des marqueurs mitochondriaux, tels que UCP1, les gènes impliqués dans la β-oxydation des acides gras (PPARα, PGC1α, PCG1β, LCAD, MCAD) et les complexes respiratoires. De plus, la polarisation des macrophages TgRANK vers un phénotype anti-inflammatoire M2 est renforcée, contribuant à un environnement métabolique plus sain. En coculture, les macrophages TgRANK induisent l’expression des gènes du brunissement et des gènes impliqués dans la β-oxydation des acides gras dans les adipocytes blancs par la sécrétion de Slit3, une protéine facilitant l’adaptation thermique3 et agissant via le récepteur adipocytaire ROBO4. Ces résultats révèlent un rôle inédit de la voie RANK/RANKL dans la régulation métabolique, en suggérant qu’elle pourrait devenir une cible thérapeutique prometteuse contre l’obésité et les désordres métaboliques associés.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.