, Mathieu GALERNE (2) Léa VINEL (2) François MAILLIET (2) Anthony ANSOULT (1) Stéphanie MORICEAU (3) Franck OURY (2) Serge LUQUET (1) François MAILLIET (2)
(1) Université Paris Cité, Cnrs, Unité De Biologie Fonctionnelle Et Adaptative, F-75013 Paris, France., Paris, France, (2) Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (inserm) U1151, Institut Necker Enfants-Malades (inem), Team 8, Université De Paris, 75015 Paris, France., Paris, France, (3) Platform For Neurobehavioral And Metabolism, Structure Fédérative De Recherche Necker, Inserm Us24/cnrs Uar 3633, Paris, France, Paris, France
L'obésité, un enjeu majeur de santé publique, résulte d'un déséquilibre entre l’apport et la dépense énergétique et s’accompagne de comorbidités métaboliques telles que la stéatose hépatique. La nécessité d’élucider les mécanismes à l’origine de l’obésité et des pathologies associées a suscité un intérêt pour le développement de stratégies thérapeutiques adaptées. L'hypothalamus, régulateur central du métabolisme énergétique, représente une cible préférentielle grâce à sa capacité à intégrer les signaux nutritionnels et énergétiques provenant des organes périphériques. Les neurones AgRP dans le noyau arqué de l’hypothalamus jouent un rôle central dans la régulation de cet équilibre, notamment via la signalisation calcique intracellulaire. L'une des molécules impliquées dans l'homéostasie calcique, et potentiellement dans la régulation de la prise alimentaire, est l'hormone parathyroïdienne (PTH) via son récepteur PTH1R. L’objectif de notre étude est de déterminer le rôle de la signalisation PTH1R des neurones AgRP dans la modulation du métabolisme énergétique dans un contexte pathologique lié à l’obésité. Des souris C57BL6/J ont été soumises à un régime riche en lipides (HFD) pendant 8 semaines. Elles ont ensuite reçu une injection stéréotaxique dans le noyau arqué d'un virus adéno-associé (AAV) exprimant un sh-ARN contre Pth1r (sh-Pth1r) sous le contrôle du promoteur Agrp spécifique des neurones AgRP. L’impact métabolique de cette modulation a été évalué 5 semaines après l’injection. Nos résultats montrent que la down-régulation sélective de Pth1r dans les neurones AgRP induit une diminution significative du poids corporel ainsi qu’une diminution de la stéatose hépatique développée suite au régime HFD. Cette modulation a également induit une amélioration de la tolérance au glucose associée à une meilleure tolérance au pyruvate. L’effet positif de cette modulation pourrait offrir un nouvel outil thérapeutique potentiel pour l’obésité et les troubles métaboliques associés.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.