, Coralie ALEXANDRE (2) Monica IMBERNON (3) Vincent PRÉVOT (3) Mohammed TAOUIS (1) Yacir BENOMAR (1) Vincent PRÉVOT (3)
(1) Neuropsi-Neuroendocrinologie Moléculaire De La Prise Alimentaire-Umr 9197, Saclay, France, (2) Ucsf-Diabetes Center, San Francisco, États-Unis, (3) Inserm-Développement Et Plasticité Du Cerveau Neuroendocrine, Umr-S 1172, Lille, France
Dans le contexte de l’obésité nutritionnelle, la consommation du régime hyperlipidique (HFD) entraîne une inflammation précoce de l’hypothalamus médiobasal1 (MBH), précédant les désordres métaboliques. Les mécanismes régulant cette réponse inflammatoire restent peu documentés. Récemment, nous avons montré que l’inflammation du MBH induite par 3 jours de régime HFD (ST-HFD) s’accompagne d’une augmentation de la production hypothalamique de FGF21, une hépatokine insulino-sensibilisatrice et anti-inflammatoire, spécifiquement dans les neurones et les tanycytes du MBH. La délétion du FGF21 dans le MBH exacerbe l’inflammation hypothalamique et l’intolérance au glucose induites par le ST-HFD, suggérant un rôle protecteur du FGF21 hypothalamique. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude est de déchiffrer les mécanismes impliqués dans la régulation de l’expression du FGF21 hypothalamique et ceux sous-tendant ses effets anti-inflammatoires. Nous montrons que le ST-HFD augmente l’expression du FGF21 dans les neurones et les tanycytes ainsi que celle du récepteur nucléaire PPARα, un important régulateur de l’expression du FGF21 hépatique2. La surexpression de PPARα dans le MBH augmente l’expression de FGF21 dans les neurones et les tanycytes et prévient l’inflammation hypothalamique et l’intolérance au glucose induites par le ST-HFD. En accord avec ces résultats, nous montrons sur des cultures de tanycytes et de neurones qu’un agoniste de PPARα (WY14634) augmente significativement l’expression et la sécrétion de FGF21. De plus, l’inhibition de la voie JNK, connue pour réprimer l’activité de PPARα3, potentialise l’expression du FGF21 neuronal et tanycytaire induite par le palmitate. Par ailleurs, FGF21 prévient l’inflammation induite par le palmitate dans une lignée neuronale et une lignée microgliale. Ces effets sont médiés par l’inhibition de l’expression des cytokines pro-inflammatoires ainsi que les voies inflammatoires JNK et p38MAPK. Ces résultats révèlent le rôle crucial de la voie PPARα/FGF21 hypothalamique dans la régulation de l’inflammation précoce du MBH et l’intolérance au glucose induite par le régime HFD.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.