, Karine DUMAS Jérôme GILLERON Jennifer JAGER Inès MUCEL Brice ANGOT Mireille CORMONT Jean-François TANTI Sophie GIORGETTI-PERALDI Jennifer JAGER
Centre Méditerranéen De Médecine Moléculaire, Inserm U1065, Nice, France
Lors de l’obésité, l’expansion et la dysfonction du tissu adipeux (TA) sont impliqués dans l’apparition de complications métaboliques comme le diabète de type 2. La dysfonction mitochondriale et la génération d’un stress oxydant (ROS) sont impliquées dans le développement de la résistance à l’insuline, et régulent l’activation de la voie inflammatoire cGAS/STING. Notre équipe s’intéresse aux mécanismes moléculaires responsables de la dysfonction du TA. Nous avons identifié que la protéine de réponse au stress REDD1(Regulated in Development and DNA Damage responses-1), pourrait être impliqué dans le développement de la résistance à l’insuline. Nous avons étudié le rôle de REDD1 dans la régulation de la voie cGAS/STING. La diminution de l’expression de REDD1 dans des adipocytes 3T3-L1 avec des siRNA dirigés contre REDD1 induit une augmentation de l’expression de marqueurs du stress oxydant (NRF2 et P-p38MAPK) et une augmentation de l’expression de cGAS, STING et de la phosphorylation de TBK1. REDD1 régule l’activation de la voie mTORC1 et la génération de ROS. Pour déterminer si REDD1 régule cGAS et STING par l’intermédiaire de ces voies, nous avons utilisé de la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1 ou du N-acétyl cystéine (NAC), un antioxydant. La rapamycine et le NAC reversent l’effet de la diminution de l’expression de REDD1 suggérant que la modulation de l’expression de cGAS et STING par REDD1 dépendrait de mTORC1 et des ROS. La voie de signalisation de l’insuline est diminuée dans le TA des souris hétérozygotes REDD1+/-, et est corrélé avec une augmentation de l’expression de NRF2, de la phosphorylation de p38MAPK, ainsi qu’une augmentation de l’expression de cGAS et de STING. Ce travail suggère que REDD1 régule la voie cGAS/STING par un mécanisme dépendant du stress oxydatif et de mTORC1. L’implication de cette voie sur la résistance à l’insuline est en cours d’étude.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.