, Anne PHILIPPI (1) Sarah MERZ (2) Ivan COSTA (3) Anne BOLAND (4) Jean-François DELEUZE (4) Fernando ALVAREZ (5) Alexander KLEGER (2) Sandra HELLER (2) Cécile JULIER (1) Ivan COSTA (3)
(1) Immunologie Et Génétique Des Diabètes, Université De Paris, Institut Cochin, Inserm U1016, Cnrs Umr-8104, Paris, France, (2) Institute Of Molecular Oncology And Stem Cell Biology, Ulm University Hospital, Ulm, Allemagne, (3) Institute For Computational Genomics, Rwth Aachen University Medical School, Aachen, Allemagne, (4) ) Centre National De Recherche En Génomique Humaine (cnrgh), Commissariat À L’energie Atomique, Université Paris-Saclay, Evry, France, (5) Division Of Gastroenterology, Hepatology & Nutrition, Chu Sainte-Justine, University Of Montreal, Montréal, Canada
Les mutations bialléliques du gène ONECUT1 (aussi appelé HNF6) causent un syndrome de diabète néonatal caractérisé par une hypoplasie du pancréas et l’absence de vésicule biliaire (1,2). Chez un patient atteint de diabète néonatal présentant les caractéristiques cliniques des mutations perte de fonction bialléliques du gène ONECUT1 nous avons identifié une seule mutation codante dans le gène ONECUT1, un changement de cadre de lecture (ONECUT1-p.A206Tfs58X) qui résulte en une protéine tronquée dépourvue des domaines CUT et HOMEOBOX essentiels à sa fonction, transmise par la mère (Figure A,B). L’étude génomique du cas index et de ses parents par génotypage à haute densité et séquençage de génome (WGS) a mis en évidence chez ce patient une délétion hétérozygote de 108 kb située 612 kb en amont du gène transmise par le père (Figure A,C; patient hétérozygote composite pour les deux altérations). Nous avons donc fait l’hypothèse de l’existence d’un élément de régulation fort du gène dans cette région, dont la délétion constitue un allèle pathogène. Les études fonctionnelles approfondies par modification génomique dans des cellules souches humaines pluripotentes nous ont permis d’identifier dans cette région un élément de régulation, qui agit comme un enhancer du gène ONECUT1 et joue un rôle important lors du développement du pancréas. De plus, un variant de faible fréquence situé dans cette région enhancer, rs528350911 (fréquence de l’allèle rare [MAF]=0,0035; gnomAD) est associé au diabète de type 2 (DT2) multifactoriel (p=0,00057; odds ratio[OR]=1,38), ainsi qu’à d’autres traits glycémiques dont la glycémie aléatoire (p=2,6x10-8; beta=0,081) et le DT2 ajusté à l’index de masse corporelle (p=5,9x10-7; OR=1,31), en accord avec le mécanisme affectant la sécrétion d’insuline et non la sensibilité à l’insuline, ce qui élargit le rôle de cette région aux formes fréquentes de diabète.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.