, Marie FOURCOT (1) Fernandes JUSTINE (1) Lijiao NING (1) Mark IBBERSON (2) Anthony PIRON (3) Michele SOLIMENA (4) Raphael SCHARFMANN (5) Amelie BONNEFOND (1) Philippe FROGUEL (1) Lijiao NING (1)
(1) Inserm Umr 1283, Cnrs Umr 8199, European Genomic Institute For Diabetes (egid), Institut Pasteur De Lille, F-59000, France, Lille, France, (2) Vital-It Group, Swiss Institute Of Bioinformatics, 1015, Lausanne, Switzerland, Lausanne, Suisse, (3) Ulb Center For Diabetes Research, Université Libre De Bruxelles, 1050 Brussels, Belgium, Brussels, Belgique, (4) Paul Langerhans Institute Dresden Of The Helmholtz Center Munich At University Hospital Carl Gustav Carus And Faculty Of Medicine, Tu Dresden, 01307, Dresden, Germany, Dresden, Allemagne, (5) Institut Cochin, Cnrs, Inserm U1016, Paris, 75014, France., Paris, France
Plus de 1000 variants génétiques ont été trouvés associés au risque de DT2, et sont en majorité liés à la dysfonction des îlots pancréatiques. Cependant, la majorité de ces variants sont localisés dans des régions non codantes, ce qui rend difficile les études physiopathologiques. Par ailleurs, ces dernières reposent notamment sur l’analyse d’ilots de donneurs décédés ce qui en limite la portée. Nous avons étudié 153 échantillons d’îlots d’une cohorte unique de donneurs vivants (dont 49 atteints de DT2) et généré des données transcriptomiques et de génotypage (par puces Illumina). L'intégration multiomique a permis d’identifier 94 gènes dont l’expression était associée aux variants génétiques du DT2. 72% de ces gènes présentaient un changement d’expression lié au DT2 ou à des traits métaboliques associés. Parmi ces gènes, nous avons sélectionné trois candidats (KCNK17, HSD17B12 et RBL2) présentant une expression élevée dans les cellules bêta, mais dont le lien physiopathologique avec le DT2 restait inconnu. KCNK17 code un canal potassique et son expression dans les îlots est corrélée à l’HbA1c dans notre cohorte, suggérant un rôle dans la dysrégulation du glucose. HSD17B12 code une enzyme impliquée dans le métabolisme lipidique et œstrogénique, et RBL2 code un répresseur transcriptionnel impliqué dans la transition du cycle cellulaire ; l’expression de ces deux gènes étant associée au ratio proinsuline/insuline dans notre cohorte. La diminution de l’expression des gènes KCNK17, HSD17B12 et RBL2 par siRNA dans le modèle EndoCBH5 a entraîné une réduction significative de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, soulignant leur rôle dans la fonction des cellules bêta. Notre approche de génétique fonctionnelle dans des îlots de donneurs vivants (et donc correctement phénotypés) a permis d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la fonction des cellules bêta, offrant une base solide pour de futures études mécanistiques dans le DT2.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.