, Alexia BLANDIN (2) Julie MAGUSTO (1) Maëlle LACHAT (2) Grégory HILAIRET (3) Katarzyna POLAK (2) Lisa MESLIER (4) Quentin MASSIQUOT (5) Julien CHAIGNEAU (5) Maxime CARPENTIER (6) Lionel FIZANNE (5) Xavier PRIEUR (1) Cédric LE MAY (1) Jérôme BOURSIER (5) Maëlle LACHAT (2) Robert MAMOUN (2) Bertrand CARIOU (1) Bernadette TRENTIN (2) Soazig LE LAY (1)
(1) Nantes Université, Chu Nantes, Cnrs, Inserm, L’institut Du Thorax, Nantes, France, (2) Ciloa, Montpellier, France, (3) Université Angers, Sfr Icat, Angers, France, (4) Nantes Université, Chu, Nantes, France, (5) Hifih, Chu Angers, Université Angers, Sfr Icat, Angers, France, (6) Nantes Université, Chu Nantes, Cnrs, Inserm, L’institut Du Thorax - Nantes (France), Nantes, France
Le développement clinique de l'adiponectine (Adpn) recombinante, une adipokine insulinosensibilisatrice prometteuse pour traiter les complications cardiométaboliques du diabète de type 2 (DT2), a été entravé par la difficulté de production de ses formes actives de haut poids moléculaire. Nos travaux ont révélé que les vésicules extracellulaires (VEs) adipocytaires sont recouvertes d’oligomères d’Adpn, plus stables dans le sang que l'Adpn libre et conservent leurs propriétés insulinosensibilisatrices1. Notre projet vise à utiliser des VEs comme vecteurs pour délivrer des formes bioactives d'Adpn pour le traitement des maladies métaboliques. La société Ciloa a développé une technologie brevetée2 permettant d’exposer à la surface des VEs une adiponectine ancrée dans leur membrane, associée en oligomères. Trois types de VEs ont été produits à partir de lignées cellulaires stables d’HEK293T (i) VEs exposant à leur surface des oligomères d’Adpn ancrée (VEPP-Adpn) (ii) VEs exposant à leur surface des oligomères d’Adpn non ancrée (VEAdpn) et (iii) VEs témoins sans Adpn (VECTL). Les effets métaboliques de ces VEs ont été évalués après injection bi-hebdomadaire pendant 6 semaines chez des souris rendues obèses par un régime gras. L’injection des VECTL ou VEAdpn n’affecte pas l’insulinorésistance et la stéatose hépatique observées chez les souris soumises au régime gras. En revanche, celles traitées avec les VEPP-Adpn ont un moindre gain de poids et une meilleure tolérance à l'insuline par rapport aux souris contrôles (injection de PBS). Les souris traitées présentent un stockage adipocytaire accru lié à une induction des gènes de la lipogenèse et du stockage lipidique régulés par l'insuline. Les VEPP-Adpn améliorent également les lésions de la MASH (stéatose, inflammation et fibrose), en agissant sur la sensibilité hépatique à l’insuline. En conclusion, nos résultats démontrent le potentiel insulinosensibilisateur des VEs exposant l’Adpn, ouvrant des perspectives pour une biothérapie innovante pour la prise en charge du DT2 et de la MASH.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.