, Fadila BENHAMED Thaïs CARBINATTI Chloé NICOLAS Lucia PARLATI Eva LEVEL Florian SICHERRE Raphael DENIS Sandra GUILMEAU Catherine POSTIC Chloé NICOLAS
U1016-Institut Cochin, Paris, France
Les maladies stéatosiques hépatiques associées au syndrome métabolique (MASLD) sont soumises à un dimorphisme sexuel1. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle dimorphique de ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), un médiateur important des effets du glucose sur la synthèse de novo des lipides hépatiques2, en condition physiologique et au cours de la MASLD. Nous avons tout d’abord étudié les variations dépendantes du sexe dans les réponses médiées par ChREBP au cours de la transition jeûne-réalimentation. Puis, nous avons utilisé un modèle nutritionnel de MASLD (Western Diet, WD) chez des souris mâles et femelles contrôles (ChREBPLWT) ou déficientes pour ChREBP au niveau hépatocytaire (ChREBPLKO). Nous résultats montrent qu’en condition physiologique, les souris femelles présentent une activité lipogénique supérieure aux souris mâles, ce qui est dû à une augmentation de l’axe insuline-Akt-SREBP1c. Ce dimorphisme persiste en réponse à un régime WD. Les mâles ChREBPLWT sont obèses, diabétiques, et développent une stéatose hépatique associée à une inflammation et une fibrose ; tandis que les femelles ChREBPLWT développent une inflammation modérée, en absence d’obésité. L’étude des souris ChREBPLKO révèle que l’absence de ChREBP au cours de l’obésité entraîne un phénotype opposé entre les mâles et les femelles. Chez le mâle, l’absence de ChREBP au niveau hépatocytaire conduit à une diminution significative de l’accumulation de lipides, de l’inflammation et de la fibrose. Au contraire, les souris ChREBPLKO femelles montrent des signes de lésions hépatiques caractérisés par une inflammation et une fibrose avancées, sans accumulation hépatique de lipides. Ces effets dépendants du sexe sont associés à des différences dans le profil hépatique et plasmatique de l’hépatokine FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21). Nos résultats confirment le caractère dimorphique de la MASLD et montrent qu’un défaut de synthèse de novo de lipides hépatiques via ChREBP affecte la physiopathologie hépatique de façon différente entre les sexes.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.