, Adriana-Mariel GENTILE Jessica ABALOS-MARTINEZ Gianni PASQUETTI Nathalie DELALLEAU Julien THÉVENET Anais CODDEVILLE Valery GMYR Mickael CHETBOUN François PATTOU Julie KERR-CONTE Isabel GONZALEZ-MARISCAL Gianni PASQUETTI
Inserm Umr1190 – Translational Research For Diabetes, Université De Lille, Chu Lille, Institut Pasteur De Lille, Inserm, European Genomic Institute For Diabetes, Lille, France, , France
L'obésité, facteur de risque majeur de l'intolérance au glucose (IG), se caractérise par une régulation altérée du glucose et une glycémie élevée, pouvant mener au diabète (1). L'IG provoque des changements structurels et fonctionnels des îlots de Langerhans, incluant une inflammation, réduisant la masse et la fonction des cellules bêta (2). L'obésité suractive le système endocannabinoïde (SEC), médiateur de l'inflammation et de la résistance à l'insuline, avec une production élevée d'endocannabinoïdes (EC) et une expression altérée du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1R) dans divers tissus, îlots compris (3). Notre étude a examiné l'influence du SEC sur le dysfonctionnement des îlots de l'IG au diabète et exploré différentes interventions thérapeutiques via une analyse transcriptomique (>300 donneurs) ainsi que des études fonctionnelles ex vivo sur des îlots humains provenant de donneurs d’organes en état de mort cérébrale (n=3-4).L'obésité est liée à des changements complexes de l'expression et de la signalisation du CB1R dans les îlots, accompagné de changement d’expression dans les marqueurs de l’inflammation. L'IG a augmenté la production d'EC et d'inflammation, suggérant une interaction complexe SEC-métabolisme-inflammation dans la progression vers le diabète. Nous avons confirmé ex vivo la modification de la signalisation du SEC en conditions inflammatoires, associé à la production d'oxyde nitrique (NO). Deux bloqueurs de CB1R de nouvelle génération ont été testés : un double bloqueur iNOS-CB1R et un bloqueur de CB1R ciblant la voie de signalisation de la β-arrestine. Ces deux bloqueurs protègent le métabolisme et la fonction des îlots, mais seul le composé à double action a permis de réduire l’inflammation. En conclusion, le SEC influence la progression des îlots de l'IG au diabète, accompagné d’une inflammation accrue. Le blocage pharmacologique de ce système pourrait préserver le métabolisme et la fonction des îlots, ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques à explorer.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.