, Changzheng GUO Manon MICOUD Félicie EVRARD Gilles MITHIEUX Félicie EVRARD
Inserm, Lyon, France
La néoglucogenèse intestinale (NGI) est la capacité de l’intestin à produire du glucose en dehors des repas. La création d'un modèle d'activation génétique a démontré que celle-ci pourrait être une cible thérapeutique prometteuse contre l'obésité, ouvrant la voie au développement de molécules spécifiques pour l'activer. Les acides aminés (AA), produits de dégradation des protéines, étant gluco-formateurs, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle certains AA pourraient contrer l'obésité en activant la NGI. Nous avons cherché à identifier des AA capables d'activer la NGI en stimulant : le niveau d’expression des gènes et des enzymes régulatrices, l'activité enzymatique de la glucose-6-phosphatase (G6Pase), ou encore la production de glucose. Un criblage in vitro (sur cellules Caco-2 modifiées) a permis d’étudier 1/ la régulation de l'activité du promoteur du gène de la G6Pase, et 2/ son activité enzymatique et 3/ la production de glucose. Ensuite, les effets des AA ont été évalués chez des souris témoins et déficientes en NGI (souris I.G6pc-/-), en condition de régime hypercalorique (HF-HS). Tous les acides aminés que nous avons testés activent soit l'expression du gène, soit l'activité enzymatique de la G6Pase, soit encore la production de glucose dans les cellules Caco-2. Chez les souris, la glutamine, la leucine et l'histidine augmentent l'expression des gènes de la NGI, limitent la prise de poids et améliorent le métabolisme lipidique hépatique. La réduction du poids persiste chez les souris I.G6pc-/-, mais les effets protecteurs sur le métabolisme lipidique n’y sont plus présents. En conclusion, la glutamine, la leucine et l'histidine activent la NGI in vitro et in vivo chez la souris, et limitent la prise de poids et la stéatose hépatique, une complication majeure de l'obésité. Ces AA exercent des effets anti-obésité qui sont indépendants de la NGI et des effets anti-stéatose hépatique qui sont dépendants de la NGI.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.