, Alexandre HUMBERT (1) Stéphanie CHANON (1) Bruno GUERCI (2) Magalie RAVIER (3) Sophie LESTAVEL (4) Jennifer RIEUSSET (1) Bruno GUERCI (2)
(1) univ. Claude Bernard Lyon 1, Inserm U1060, Inra 1397, Carmen Laboratory, F-69495, Oullins-Pierre-Bénite, France, (2) endocrinologie Diabétologie Et Nutrition & Université De Lorraine & Chru De Nancy, Diabétologie, Vandoeuvre Lès Nancy, France, (3) igf, Univ. Montpellier, Cnrs, Inserm, 34094, Montpellier, France, (4) univ. Lille, Inserm, Chu Lille, Institut Pasteur De Lille, U1011-Egid, F-59000bétologie Et Nutrition & Université De Lorraine & Chru De Nancy, Diabétologie, Lille, France
Le contrôle de la glycémie postprandiale nécessite une communication entre les organes métaboliques. Le GLP-1 sécrété par l’intestin potentialise la sécrétion d’insuline par le pancréas et améliore son action dans le foie. La communication entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie, au niveau de sites de contact appelés MAMs (mitochondria-associated membranes), participe au contrôle de l’homéostasie glucidique, et une altération des MAMs détériore l’insulino-sensibilité du foie. Le but de notre travail était de montrer si l’action hépatique de GLP-1 implique les MAMs et si ces contacts sont requis pour améliorer la sensibilité à l’insuline. Les MAMs ont été quantifiées par in situ Proximity Ligation Assay et l’action de l’insuline par Westernblot dans différents modèles hépatiques in vitro (cellules Huh7), ex vivo (hépatocytes primaires murins), ou in vivo (foie de souris) traités avec des agonistes (Liraglutide, Exendine 4 ; Ex4) du récepteur GLP-1 (GLP-1R) ou par une augmentation du GLP-1 endogène (TGR5 agoniste topique intestinal) couplés ou non à un antagoniste du GLP-1R (Exendine 9-39 ; Ex9) dans des conditions basales. Nous avons également induit des conditions d’insulino-résistance par un traitement au palmitate in vitro. En conditions basales, l’activation du GLP-1R stimule les MAMs dans les trois modèles en association, in vitro et ex vivo, à une augmentation de la phosphorylation d’AKT stimulée par l’insuline. Ces effets sont retrouvés lors d’une stimulation de la voie AMPc/PKA ou perdus suite à un traitement à l’Ex9, sous-entendant un mécanisme GLP-1R-dépendant. En condition d’insulino-résistance induite par le palmitate, les MAMs et la phosphorylation d’AKT stimulée par l’insuline sont réduites, alors que ces effets sont améliorés après un traitement à l’Ex4. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle des MAMs dans l’action du GLP-1 au niveau hépatique, modulant la sensibilité à l’insuline et faisant des MAMs une potentielle cible thérapeutique du diabète de type 2.
Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.